제제학 - 4. 반고형 제제와 경피시스템

1. 레올로지 이론

 

1.1 흐름 이론

 

1.1.1 뉴턴흐름

- 점도에 대한 전단속도와 전단응력의 선형적인 관계

- 점도의 단위는 poise의 1/100인 cps를 주로 사용한다.

- 운동점도: 절대점도를 물질의 밀도로 나눈 것.

 

1.1.2 비뉴턴흐름

 

(1) 소성흐름: 일정 수준의 전단응력이 가해지기 전까지 유동이 없는 흐름. 전단응력과 전단속도가 선형적인 관계를 갖는 지점을 빙엄체라 부른다. 이러한 현상은 농축된 현탁액에서 물질이 응결입자에 의해 연속적인 점성의 망상구조를 갖기 때문이다.

ex) 연고제나 크림제에서 피부에 바르기 위한 힘의 척도, 케첩이나 치약이 힘을 가하기 전까지 고정되있는 현상 등

 

(2) 유사소성흐름: 항복점이 없으며 레오그램상에서 선형구간이 나타나지 않는다. 고분자 물질이 분산된 수용액에서 고분자 물질이 안정화력에 의해 코일 형태로 엉켜있어 전단응력을 가하면 이 엉켜있는 구조가 파괴되어 점도가 급격히 감소한다.

ex) 현탁화제 또는 안정화제의 methycellulose, Hydroxypropylcellulose 등의 가늘고 긴 선형 고분자 물질. 점안액이 눈을 깜빡이지 않을 때는 흐르지 않으면서 깜빡일 때는 움직임을 방해하지 않는 성질

 

(3) 딜레이트흐름: 유사소성흐름 처럼 항복점이 없으며 레오그램상에서 선형구간이 나타나지 않는다. 전단응력이 증가함에 따라 이 계의 전체 부피가 팽창하게 되고 입자 간의 공간 부피가 증가되어 입자간의 윤활유 역할을 하는 용매의 양이 상대적으로 부족해져 흐름에 대한 저항이 증가한다.

ex) 흐름의 방해로 생산공정이나 환자에게 주입시 문제가 될 수 있음

 

 

1.2 틱소트로피

 

1.2.1 틱소트로피

- 유사소성흐름의 레오그램에서 하강곡선이 상승곡선 위쪽에 나타나 전단응력에 의해 낮아진 점도가 느리게 회복되는 현상.

- 틱소트로피 거동을 보이는 현탁제는 평소엔 높은 점도를 보이는 gel 형태로 잘 가라 앉지 않지만 한번 흔들어 섞어 후에는 유동적인 sol로 변하여 다시 gel로 회복되는데 시간이 걸리고 용기로부터 액체를 따라낼 수 있는 충분한 시간을 확보할 수 있다.

- 틱소트로피 거동을 따르는 주사제는 주사부위에 depot 형태로 존재하여 약물을 서서히 방출 할 수 있다.

 

1.2.2 반틱소트로피

- 틱소트로피와 반대로 레오그램상에서 하강곡선이 상승곡선 아래쪽에 위치한다.

- 전단속도를 증가시키는 과정과 회복시키는 과정을 반복하면 더 이상 점도가 증가하지 않는 평형상태에 도달하게 된다.

- 평형상태에선 sol이다.

 

1.2.3 레오펙시

- 물질에 약한 전단응력을 가하면 gel상태로의 변화가 촉진되는 현상.

- 반틱소트로피와 유사한 거동을 보이지만 평형상태에서 gel이다.

 

1.3 점도의 측정

(1) 모세관점도계: 뉴턴액체의 점도 측정, 한 가지 전단응력에서의 점도만을 구할 수 있다.

 

(2) 낙하구점도계: 뉴턴액체의 점도 측정, 한 가지 전단응력에서의 점도만을 구할 수 있다. 낙하하거나 미끄러지는 구의 평형속도로부터 측정된다.

 

(3) 회전점도계: 비뉴턴액체의 점도 측정,

- 공축이중 원통형 회전점도계: 비낕쪽 통과 안쪽 통 사이에 액체를 채워 회전시킬 때 액체의 점도에 대한 토크를 측정하는 방법.

- 단일 원통형 회전점도계: 액체 속에 실린더를 회전시켜 점도에 의해 발생하는 토크를 측정하는 방법.

 

 

2. 연고제

- 연고제: 피부, 구강점막, 항문 또는 항문 내에 도포하는 주성분을 기제에 녹이거나 분산시킨 반고형의 외용제.

 

2.1 연고기제

 

2.1.1 소수성기제

(1) 바셀린(Vaseline)

장점: 중성, 자극성이 적음, 기제 자체는 피부로 흡수되지 않음, 장기보존에 안정적, 약물 반응성 적어 배합성 우수

단점: 물로 씻어내기 어려워  모발에 사용하기 힘듦, 피부호흡 방해, 열팽창계수가 낮아 공정중 가열에 취약, 산화작용 가능성

ex) 안연고제

 

(2) 파라핀(Paraffin): 물에 불용, 정제 등급에 따라 여러 등급의 파라핀 존재

ex) 소수성 국소 연고나 유중수형 크림의 제조 시 경도 증가시키는 경화제

 

(3) 플라스티베이스(Plastbase): 유동파라핀 5%에 polyethylen 수지를 용해한 것. 온도에 대하여 안정적인 겔 구조 형성.

 

(4) 실리콘(Silicones): 디메틸실리콘 중합체, 중합도에 따라 다양한 형태로 존재.

장접: 피부 자극 없이 피부 표면에 견고한 막을 형성하여 피부를 보호하는데 효과적

단점: 알과성의 자극이 있어 안연고제의 기제로는 적당하지 않다.

 

(5) 돈지(Lard): Palmitic acid, Stearic acid, Triglyceride 등이 주성분, 수분과 염분 함유

장점: 다른 약물과 혼화가 용이, 피부 흡수성 우수

단점: 변패 가능성, 변패 시 피부 자극성

 

(6) 황납(Yellow wax): 1가 사슬형 알코올, 유리산, 탄화수소, 유리납알코올, 스테아린 에스테르로 구성.

장점: 생체 영향 낮음, 융점 높음, 점도 및 포수성 유화성 우수,

단점: 150℃ 이상에서 에스테르화 유발, 미량의 불순물로 때때로 과민반응

ex) 다른 기제에 첨가하여 조도를 증가, 소수성 연고나 유중수형 크림의 조제, 경고 및 좌제 제조

 

(7) 백납(White wax): 황납을 표백한 것.

 

(8) 단미연고(Simple ointment): 밀납과 식물유를 섞은 것.

장점: 피부를 피복하는 성질이 강함, 피부 보호작용

단점: 피부로의 침투성 낮음

 

2.1.2 유기성기제 

- 친수성 흡수기제: 물에 흡수되어 섞일 수 있는 연고기제. 피부연화 작용은 있지만 밀봉성은 없으며 에멀젼의 외상이 유상이므로 물로 씻겨내기가 힘들다.

[수상이 없는 것]: 물과 혼합하여 w/o 유제를 형성할 수 있는 흡수기제

(1) 친수바셀린(Hydrophilic petrolatum): 비이온성 계면활성제인 콜레스테롤이 유화제로 배합된 것. 배합 범위가 넓다.

 

(2) 정제라놀린(Purified lanolin): 양모 추출 wool grease 성분을 정제, 탈색시킨 것. 물과 1:2 비율로 물을 흡수한다.

장점: 피부 침투성 우수, 피부 면에서 안정한 박막 형성, 유화성 포수성,

단점: 산화되기 쉬움, 고온에서 변패 및 변색

ex) 안연고제

 

(3) 흰색연고(White ointment): 백납, 세스퀴올레산 소르비탄, 바셀린으로 구성,

ex) 붕산연고, 아연화연고

 

[수상이 있는 것]: 이미 물을 함유한 w/o 흡수기제

(4) 가수라놀린(Hydrous lanolin): 라놀린에 25~30%물이 함유된 것.

장점: 수분을 포함하는 능력이 큼

단점: 고온 불안정, 산화 가능성, 유리지방산 함유로 과민성 환자 주의

ex) 유중수형 크림

 

(5) 흡수연고(Absorption ointment):

장점: 피부와의 밀착성 좋음, 도포 용이

단점: 수분을 많이 포함하여 습윤면, 창면 등에 적용시 악화 가능성

 

- 수세가능기제: 계면활성제의 역할로 다량의 물을 포함하는 수중유형(o/w) 기제

(1) 친수연고: 흰색바셀린, 스테아릴알코올, 보존제로 구성

장점: 배합성 우수, 유성 및 수성 모두 배합 용이, 침투성 큼, 수분에 의한 냉각작용

단점: 건조형의 피부질환에 적용할 경우 분비물을 재흡수하여 악화 가능성, 물이 다량 함유되어 주성분과 반응 가능성

 

2.1.3 수용성기제

(1) 폴리에틸렌글리콜(PEG): ethylene oxide와 물의 중합반응으로 만들어져 다양한 형태로 존재. 분자량이 증가함에 따라 점도가 증가하고 일정 이상에선 고체로 존재한다.

장점: 저자극성, 수성 분비물을 흡수하여 제거함, 피부면에서 주성분의 흡수가 좋음, 물에 잘 씻김

단점: 개방성 창상에 적용할 때 점막에 과민감성 가능성, 건조한 피부에는 자극성

 

2.1.4 현탁성기제

(1) 하이드로겔기제(Hydrogel): 무지방성, 다른 수용성 용제에 팽윤되어 연고와 같은 조도를 나타내는 겔.

ex) 벤토나이트, 비검

 

(2) 리오겔기제(Lyogel): 지방알코올과 프로필렌글리콜을 겔화한 현탁성 기제. 유지성과 유제성을 모두 지닌 중간형태로 연고제와 크림의 특성 또한 동시에 가진다. 폐쇄밀봉요법에 활용

 

 

2.2 연고의 조제

 

2.2.1 연합법: 기제와 활성을 갖는 주성분을 고르게 섞는 방법. 이상적인 연합은 기제에 주약 성분이 분자 수준으로 균등하게 분산되도록 하는 것이다.

 주약성분의 물리적 성상에 따라 연합방법이 달라질 수 있다.

- 물에 난용성인 약물: 최대한 미세하게 한 다음 글리세린, PEG, 유동파라핀 등을 가해서 연합한다.

- 휘발성용매에 녹는 약물: 휘발성 용매에 약물을 용해한 후 용매를 휘발시켜 미세화시킨 후 연합한다.

- 소수성 약물: 기제에 직접 연합

- 테트라사이클린, 페니실린 등 물에 불안정한 약물: 소량의 유동파라핀을 가해 연마한 후 바셀린과 연합한다.

 

2.2.2 용융법: 백납, 파라핀, 스테아릴알코올, PEG 등 융점이 높아 연합법으로 혼합이 어려운 경우 사용하는 방법. 융점이 가장 높은 물질을 먼저 녹인 후 여기에 다른 성분을 가해 혼합하는 방범, 융점이 가장 낮은 물질을 녹이고 차례로 더 높은 융점의 물질을 혼합하는 방법이 있다.

 

2.2.3 포장

- 이상적인 포장은 제품을 보호하고 제품 구성성분과 반응하지 않으며 사용하기 쉽고 가벼우며 경제적이여야 한다.

- 에폭시 코팅을 한 알루미늄 튜브, 저밀도 폴리에틸렌 튜브, 고밀도 폴리에틸렌 튜브, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 등

 

 

2.3 품질관리

 

2.3.1 포장과 저장: 냉소 또는 온도가 조절되고 있는 상온에 보관하고 필요한 경우 차광, 열차단,형광 차단, 냉장 금지 등 특정한 보존 요건을 설정한다.

 

2.3.2 실용량 시험: 표기된 용량과 실제 용기 속 충전된 용량을 비교하기 위한 시험법.

 

2.3.3 수분측정: 수분은 연고 안정성에 영향을 주므로 칼피셔 수분정량법으로 함량을 측정한다.

 

2.3.4 금속성 이물시험, 무균 시험: 금속성 이물은 각막 및 결막 표면에 통증을 일으키므로 금속성 이물시험을 실시한다. 무균시험으로 멤브레인필터법 혹은 직접법으로 시행한다.

 

2.3.5 미생물 한도시험: 황색포도상구균, 녹농균이 없음을 증명해야 한다.

연고제에 주로 사용되는 방부제: 메틸파라벤, 프로필파라벤, 페놀, 벤조산, sorbic acid, 4급 암모늄염

 

2.3.6 연고성분의 정량분석: 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 주로 사용한다.

 

2.3.7 In vitro 약물방출 시험, 생물학적 동등성 시험

- In vitro 시험은 약물 방출을 확인하기 위해 시행하며 Franz cell과 같은 open-chamber diffusion cell이 사용된다.

 

 

2.4 안연고제

- 안연고제: 결막낭 등의 눈 조직에 적용하는 반고형의 무균제제. 주로 각막을 통한 단순확산에 의해 흡수된다.

- 각막은 친유성인 상피층, 친수성인 기질층, 덜 친유적인 내피층의 3층으로 구성

- 안연고는 안약에 비해 점도가 높아 상대적으로 침투가 용이하다.

 

2.4.1 기제

- 바셀린이 가장 보편적

- 정제라놀린은 수용액에 분산된 수용성 의약품을 w/o 유화작용에 의해 바셀린에 분산시키기 위해 사용된다.

- 유동파라핀은 안점막에 생기는 자극을 줄여주며 안연고의 조도를 낮추어 주는 역할도 한다.

 

2.4.2 조제

- 기제는 여과하여 이물을 제거하고 건열멸균한 후 사용한다.

- 항균방부제: 메틸파라벤, 프로필파라벤, phenylmercuric acetate, 클로로부탄올, 벤잘코늄화물 등

- 눈에 대한 자극성을 없애기 위해 입자크기는 75μg 이하여야 한다.

 

2.4.3 품질관리: 금속성이물시험, 누설시험, 무균시험을 필수적으로 수행하다.

 

 

3. 크림제

- 크림제: 피부, 구강점막, 항문 주위 또는 항문 내에 도포하는 수중유형 또는 유중수형에 유화시킨 반고형 외용제.

- 바니싱크림: 다량의 물과 스테아르산 또는 다른 유성물질을 함유하는 o/w형 기제, 도포 후 물이 증발하여 스테아르산과 유성물질의 엷은 막을 남기게 한다.

- w/o형 크림: cold cream, emolient cream 등

- o/w형 크림: shaving cream, hand cream, foundation cream

 

4. 겔제

 

4.1 정의

- 피부, 구강점막, 항문 주위, 항문 내에 도포하는 액체를 침투시킨 분자량이 큰 유기분자로 이루어진 반고형상 외용제

- 무기상 겔제는 2상 시스템, 유기상 겔제는 단일상이다.

- 물을 함유하는 겔을 하이드로겔, 유기용매를 함유하는 겔을 오르가노겔이라 한다.

- 하이드로겔은 물에 녹지는 않는다.

- 약물 확산은 겔을 구성하는 고분자 네트워크의 물리화학적인 성질에 의존한다.

- 항균방부제로 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로헥시딘글루코네이트 등, 안정제로 에데트산나트륨 등이 같이 처방된다.

 

4.2 겔화제의 종류

분류	종류	특징
셀룰로오스 유도체	메틸셀룰로오스	비이온성 고분자
	카르복시메틸셀룰로오스나트륨	저점도, 중점도, 고점도의 등급의 제품이 있다.  물 속에서 수소결합과 이온 쌍극자 결합을 통해서 용해된다.  음이온성 고분자로 여러 약물 및 첨가제와 수소결합 및 이온결합을하므로 다른 화합물의 유효성을 감소시킬 수 있다.
	히드록시에틸셀룰로오스	비이온성 고분자로 수소결합에 의해 물에 용해된다.  양이온에 영향을 받지 않는다.
	히도록시프로필셀룰로오스	HPC, 비이온성 고분자로 물과 극성 유기용매에서 용해된다.
	히드록시프로필메틸셀룰로오스	HPMC, 비이온성, 양이온에 영향을 받지 않는다.  콘텍트렌즈 용액과 인공눈물의 첨가제로 쓰인다.
천연고무	아카시아	아라비아 고무, 음이온성 고분자로 여러 양이온성 약물 및 첨가제와 반응할 수 있다.  퍼옥시데이즈를 함유해 산화를 유발할 수 있다.  미생물의 성장을 억제하기 위해 벤조산과 같은 보존제가 필요하다.
	트라가칸타	식물 Astragalus로부터 얻는다.  보조 겔화제로 사용된다.  미생물의 성장을 억제하기 위해 벤조산과 같은 보존제가 필요하다.
	잔탄	Xanthomonas campestris의 발효로 제조  고분자 다당체, 부분적인 음이온을 띠므로 양이온 물질은 사용이 제한될 수 있다.
	카라기난	홍조류로부터 추출  kappa, iota, lambda와 같은 세 가지 형태로 존재한다.  강한 음이온성 고분자이므로 양이온성 화합물과 반응한다.
알긴산나트륨	알긴산나트륨	갈조류에서 추출, D-글루쿠론산과 D-만누론산의 무작위 고분자이다.  알긴산의 칼슘염 또는 다른 2가의 양이온염의 가교는 겔을 형성한다. 글리세린과 같은 습윤제가 덩어리 형성을 방지할 수 있다.
폴리아크릴산	단고분자형	트리에탄올아민과 같은 유기염 또는 수산화나트륨과 같은 무기염의 첨가로 중성화될 때 점도가 증가한다.
	다고분자형
	폴리아크릴산나트륨
포비돈	포비돈	N-메틸피롤리돈의 자유 라디칼 중합으로 얻어진 합성고분자이다.  물과 수소결합한다.  다른 이름으로 폴리비닐피롤리돈, 폴리비돈, 폴리(1-비닐-2-피롤리돈)으로 불린다.
플루로닉 고분자	플루로닉 고분자	폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌옥사이드의 삼중합체 고분자이다.  가장 흔히 사용되는 플루로닉은 F-68, F-108, F-127이다. F-127은 점조제로 레시틴 오르가노겔로 시판되고 있다.
벤토나이트	벤토나이트
비검	비검	마그네슘 알루미늄 실리케이트는 틱소트로피 겔을 형성한다.

 

처방 예시

카보머젤리 - Carbomer 934, Triethanolamine, Parabens, 정제수

 

5. 좌제

 

5.1 좌제의 특징

- 좌제는 보통 주성분을 기제에 고르게 섞어 일정한 형상으로 성형하여 항물 또는 질에 적용하는 고형의 외용제이다.

- 국소작용 좌제로 직장좌제, 하제용좌제, 질좌제, 요도좌제 등이 있다.

- 전신작용 좌제로 다음과 같은 약물이 대상이 된다.

위 또는 소장의 pH 및 효소에 의해 분해 또는 불활성되는 약물  위 자극 약물  간문맥계에 분해되는 약물  약물 복용이 어려운 환자에게 투여해야 하는 약물  구토환자에게 투여해야 하는 약물  비마약성 및 마약성진통제

 

5.2 좌제 기제의 종류

- 기제의 조건

기체 자체의 국소자극성이 없으며 흡수되어서는 안된다.  물리화학적으로 안정, 약물과 상호작용하여서는 안된다.  실온에서 충분한 경도  체내에서 체온과 체액에 의해 연화, 용융, 액화되야 한다.  체내에 적용한 후 약물을 체액에 방출해야 한다.

 

- 유성기제: 대표적으로 카카오지, 체온보다 약간 낮은 온도에서 융해하고 실온에서는 고체이다.

- 수용성기제: 대표적으로 글리세로젤라틴, 폴리에틸렌글리콜 등, 보다 지속적으로 연화하여 체액과 혼화하기 때문에 지속적인 방출을 기대할 수 있다. 수분을 흡수하는 성질이 있어 습기를 피해야 한다.

 

5.3 좌제의 제조

- 융해법

: 필요 이상의 온도까지 가열 융해시켜 급속히 냉각시키면 불안정한 준안정형(α형) 결정 형성, 수욕 상태에서 서서히 융해시키면 안정한 β형 결정이 형성된다. 페놀이나 함수클로랄 등 성분은 카카오지의 융점을 낮추어 융점을 높이기 위해 세틸에스테르왁스, 밀납과 같은 경화제를 사용할 수 있다.

 폴리에틸렌글리콜은 중합정도에 따라 경도가 증가하므로 필요한 경도를 갖기 위해 2종류 또는 그 이상을 혼홥될 수 있다.

 제조과정은 다음과 같다. 기제의 융해-약물의 혼합-융해된 물질의 좌제틀 내 주입-용해 물질의 냉각과 응고-좌제틀로부터 좌제 꺼내기

 

5.4 좌제의 흡수

- 직장 하부 경로의 흡수는 위장관초회통과효과와 간초회통과효과를 회피할 수 있다.

- 카카오지는 체온에서 쉽게 융해되지만 직장 체액과 혼합되지 않아 지용성 약물보단 이온형의 약물을 기제에 함유시키는 것이 생체이용률을 극대화시킬 수 있다.

- 비이온형 약물은 글리세로젤라틴과 폴리에틸렌글리콜과 같은 수용성 기제로부터의 방출이 더 용이하지만 기제 자체가 서서히 녹는 경향이 있어 약물 방출이 늦어진다.

- 직장점막의 약물흡수 특징

위, 소장과 유사한 수동수송으로 지용성이 필요하다.  직장상부의 혈관계는 간문맥계를 통하여 간장에 도달하지만 직장하부는 대정맥으로 들어간다.  촉진수송, 능동수송 등은 결장 및 직장에서 나타나지 않는다.  위 또는 소장에 비하여 분비액 양이 적다.  위장내용물의 현저한 이동현상은 나타나지 않는다.  첨가제의 영향을 받기 쉽다.  흡수는 배변의 영향을 받는다.

 

5.5 저장과 포장

- 카카오지 좌제는 30℃ 정도에서 융해하므로 냉장 보관이 바람직하다. 또 접촉을 방지하기 위해 분할하여 저장해야 한다.

- 글리세로젤라틴 좌제는 통제된 실온(20~25℃)에서 저장하고, 수분 흡수를 방지하기 위해 기밀 유리용기에 포장된다.

 

5.6 투약지도

- 좌제를 삽입전에 실온에서 따뜻하게 해주어여 한다.

- 카카오지 좌제의 경우 체온으로 살짝 녹여 삽입하기 쉽도록 한다. 글리세로젤라틴이나 폴리에틸렌글리콜 좌제는 물로 적셔 삽입하기 쉽도록 한다.

- 탄환형 직장 좌제는 뾰족한 끝이 먼저 삽입되어야 한다.

- 삽입 전 포장 재료를 완전히 제거하도록 지시한다.

 

6. 기타 반고형 제제

 

6.1 첩부제

- 첩부제는 포(布) 또는 플라스틱제 필름 등에 주성분과 기제, 첨가제로 된 혼합물을 전연 또는 봉입한 다음 피부표면의 환부에 또는 피부를 통하여 국소환부에 주성분이 도달할 수 있도록 점착시켜 쓰는 국소에 작용하는 외용제.

- 반창고, NSAIDs와 같은 약물을 함유하는 첩부제 등이 있다.

 

6.2 페이스트제

- 의약품 분말을 비교적 다량 함유하게 만든 연고제와 같은 외용제

- 연고제에 비해 뻑뻑하여 상처부위에 적용하기 좋다.

- 치과용 파라포름알데히드 페이스트, 치과용 트리오진크 페이스트 등이 있다.

 

6.3 카타플라스마제

- 주성분과 물을 함유하는 혼합물을 이상(泥狀)으로 만들거나 포상에 전연성형하여 국소의 습포에 쓰는 외용제

- 주성분을 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨 등 다가 알코올 같은 친수성물질, 물과 섞고 전체를 균질하게 한다.

 

6.4 글리세로젤라틴제

- 글리세린, 젤라틴, 물의 혼합물

- 반경화된 형태를 국소적용하며 좌제의 기제로도 사용된다.

 

6.5 리니먼트제

- 피부에 문질러 발라 쓰는 액상 또는 이상(泥狀)의 외용제

- 외용액제, 연고제, 로션제 등과 형태적으로 구별이 어렵다.

 

 

7. 경피흡수제

 

7.1 정의

- 피부에 적용하여 주성분이 피부를 통하여 전신순환 혈류에 송달되도록 설계된 제제

 

7.2 경피흡수제의 개발

- 간의 초회통과효과를 회피하고 주사제의 위험성, 불편함을 줄이기 위해 개발

- 사람의 피부는 28일을 주기로 기저층에서 생성된 표피세포가 각질화된 후 탈락된다.

- 외부물질의 투과를 방해하는 두꺼운 케라틴 층인 각질층의 존재로 대부분의 화합물의 투과율은 매우 낮다. 분자량이 작을 수록(500 Da 이하), 지용성이 클수록, 녹는점이 낮을수록 경피투과도가 증가한다.

- 스코폴라민 경피흡수제, 니트로글리세린 24시간 지속제제, 클로니딘 1주일 지속 제제, 에스트라디올, 펜타닐, 로티고틴제제, methylphenidate, 셀레길린제제 등

 

7.3 약물의 경피흡수 경로

- 용해-분배-확산-투과 과정

 

7.4 경피흡수에 영향을 미치는 인자

 

7.4.1 약물의 물리화학적 특성

(1) 분자량: 500Da 이하, 분자량이 작을수록 경피흡수도 증가

(2) 투과 물질의 지용성: 알킬 사슬수가 증가할수록 피부투과도 증가하여 n=6인 헥산올에서 최고 투과도를 나타내고 그보다 크면 피부투과도는 감소한다. 수산기가 증가할수록 경피투과도 감소

 

7.4.2 약물의 전신 순환계에서의 약동학적 특성

- 반감기가 짧아 빈번히 약물을 투여해야 하는 경우 경피흡수제로의 개발이 유용할 수 있다. 케토프로펜, 디클로페낙, 펜타닐 등

 

7.4.3 약물의 피부 내 대사 특성

- 피부 내의 에스테르 분해효소의 작용을 피하기 위해 prodrug 형태로 투여할 수 있다.

 

7.4.4 피부의 저장조 역할

- 경피흡수제는 각질층에 약물이 결합, 분포하여 탈착 후에도 계속해서 약물이 방출된다.

 

7.5 경피투과촉진제

분류	투과촉진제	기전	특징
화학적 투과촉진제	계면활성제	약물의 피부 조직 내의 용해도 증가  각질층으로 분배계수 증대  각질층의 액정 구조의 유동성 증대  각질층 지질의 용해도 증가, 케라틴 변셩	많은 양의 투과촉진제가 필요하고 피부 자극성이 있어 사용이 제한적이다.
	지방산/에스테르
	Terpene
	유기용매류
	Laurocapram		피부독성이 없으며 투과촉진 효과가 좋다
물리적 투과촉진제	이온토포레시스	피부에 초음파가 흡수되어 순간적인 고열로 투과도 증가  초음파에 의해 유속이 높아져 투과성 증가  공극 형성, 진동으로 피부조직 변화	전하를 띠는 약물을 전기장을 이용해 투과 속도 증대   Intocaine(리도카인, 에피네프린), Ionysis(펜타닐) 등  전기자극으로 통증 및 심장애 부작용
	소노포레시스		초음파를 이용해 피부 각질층에 공극을 일시적으로 만들어 흡수 속도 증대   Sonoprep(리도카인) 등
3세대 경피투과기술	미세바늘	마이크론 크기의 주사바늘로 신경세포가 없는 표피층까지만 주사바늘을 침투시켜 약물 전달  피부에는 여러 면역시스템이 잘 발달되어 있어 소량의 백신만으로 질병예방 효과를 기대할 수 있다.  거대 분자의 전달 기술로서 응용범위가 광범위하다.	피부의 일시적인 구멍이 감염원이 될 수 있다.   가격이 고가

 

7.6 경피 투과도 평가의 이론

- Frick's 법칙

 

7.7 경피투과도 예측실험

- In vitro 약물용출시험(패들법)

- In vivo 피부투과도 평가: 테이프 스트링법 이용(스트리핑에 의한 각질층 제거되므로 테이프에 남아있는 약물은 감소한다.)

- 실험동물과 사람 피부 간의 조직학적 차이

각질층의 두께는 유사지만 각질층 세포간극 수는 사람이 래트에 비해 2배 많아 래트나 마우스의 투과도가 사람에 비해 2~3배 높다.

 

7.8 경피흡수제의 설계

: 기술적으로 단일체/매트릭스시스템과 액상저장조/막 제어 시스템으로 나뉜다.

① 약물저장조형: 경피 투과도가 너무 높아 속도 조절이 필요한 약물이나 투여 약용량이 많아 매트릭스형 개발이 어려운 약물 등에 주로 적용한다.

② 매트릭스형: 얇은 매트릭스 내에 약물이 균일하게 용해되거나 분산되도록 설계된 형태

 

- 경피흡수제 점착제의 조건

점착제는 최소의 압력으로 피부에 부착되어 투여기간 동안 떨어지지 않아야 한다.  사용 후 피부자극이나 통증 없이 쉽게 제거 가능해야 한다.  약물의 피부 이행을 방해해선 안된다.  다른 제혈 구성 성분들과 친화성이 있어야 한다.  자극성, 민감성, 세포독성 시험 등 피부 적합성을 위한 안전성 시험을 통과해야 한다.