용출시험법 개발

용출시험법 개발

 

1. 장치 선택시 참고 사항

 - 패들법 및 회전검체통법에서 회전축이 중심위치에서 어긋나거나, 회전축의 편심, 회전속도의 변동, 모터 등의 내적/외적 요인에 기인한 장치의 진동 등이 장치의 구동과 관련된 변동요인으로 용출에 영향을 주는 경우가 있다.

 

 1) 회전검체통법

 - 일반적으로 캡슐, 시험액 위로 뜨는 제형, 또는 천천히 붕해되는 제형의 경우에는 회전검체통법을 사용한다. 정제의 경우에는 패들법을 많이 사용하나 붕해된 약물입자가 용기(vessle) 바닥에 가라앉아 용출이 천천히 진행되는 경우에는 패들법보다 회전검체통법을 사용하는 것이 좋다.

 

 2) 패들법

 - 3종의 장치 중 패들법은 조작성이 뛰어나고 자동화도 가능하여 용출시험법 중 품질관리에 가장 적합하기에 우선적으로 선택하는 경우가 많다.

 

2. 용출시험 규격 설정

 1) 용출시험 조건

  ㄱ) 용출시험 장치

   - 대한민국약전 용출시험법의 패들법을 우선적으로 적용한다.

   - 검체가 시험 용기(vessel)의 바닥에서 붕해되어 생긴 입자가 뭉치는 현상 등으로 패들법이 곤란한 경우 회전검체통법 등 다른 방법을 사용한다.

 

  ㄴ) 시험시간

   - 일반방출제제는 1시간 이내, 장용성제제는 산성조건에서 2시간, 완충액조건(pH 6.8 인산염 완충액/물 혼합액 (1:1))에서 1시간 이내를 적용한다. 

  - 제시된 시험시간은 우선사항이 아니며, 생물학적으로 비동등할 위험이 있는 제제를 식별도에 영향을 주지 않는 범위 내에서 시험조건을 변경해야한다.

 

 c) 회전속도

  - 패들법인 경우 우선적으로 50rpm을 적용하고, 용출률이 낮은 경우 75rpm으로, 떄에 따라서는 100rpm 이상으로 설정할 수 있으나, 150rpm 이상의 회전속도는 사용하지 않는다.

 

3. 용출기준 설정

 1) 일반방출제제

  ㄱ) 1 시점 기준 : 용해도가 높고, 빨리 용출되는 의약품에 적용하며, 70~85% 범위의 용출률을 나타내는 시점에서 하한값의 기준을 설정한다.

  ㄴ) 2 시점 기준 : 용해도가 낮고, 천천히 용출되는 의약품에 적용하며, 일반적으로 15분을 첫번째 시점으로 하고, 30분, 45분 또는 60분을 두번째 시점으로 한다.

 

 2) 장용성제제

  - 산성조건에서 약물의 용출기준은 10%이하가 되도록하며, 완축액조건에서 진행한다.

 

 3) 서방성제제

  - 최소 3 시점을 선정하여 초기시점(1~2시간)에서 약물이 한꺼번에 방출되는지를 조사하는데 일반적으로 20~30% 정도가 용출되어야 한다.

 

4. 회전속도 및 유속 선택

 - 일반적으로 패들법은 50rpm, 회전검체통법은 100rpm으로 설정한다. 서방성제제는 패들법의 경우 일반적으로 100rpm으로 설정하는 등 보다 빠른 회전속도를 설정한다.

 - 두 장치의 교반강도를 비교할 경우 패들법 50rpm에 대한 용기 (vessel) 바닥면의 교반강도는 회전검체통법 100rpm의 검체통 내부 및 50rpm의 용기 바닥면의 교반강도와 거의 일치한다.

 - 회전수를 높일수록 용출의 불규칙함이 낮아지고 데이터의 재현성이 좋아지나 제제 간의 식별성은 낮아지고, 제제의 좋고 나쁨의 구별이 어려워진다.

 

5. 시험액 선택

 - 물로 시험이 가능한 경우에는 물을 선택하는 것이 시험의 효율, 경제성 및 환경 측면에서 바람직하다 물은 pH가 변동하기 쉽다는 단점이 있으나, 처방, 제법의 차이에 민감하며 이에 따른 차이를 검출하기 쉽다.

 

 1) 계면활성제

  - 계면활성제에 대해서는 생리학적관점에서 담즙산류가 추천되나, 경제성 및 시룡ㅇ서으이 관점에서 합성 계면활성제를 사용하는 것이 추천된다.

   * 음이온성 계면활성제 : 라우릴황산나트륨

   * 양이온성 계면활성제 : 브로홤세틸트리메틸암모늄

   * 비이온성 계면활성제 : 폴리소르베이트 80 및 20, 라우리딛메틸아민 N-옥사이드

 

 - 농도 : 첨가량이 많을수록 제제간 용출속도가 차가 검출도기 어렵기 때문에 규정시간 (2시간 또는 6시간 이내)에 용출시험을 종료하였을때 충분한 용출률을 나타내는 가장 낮은 농도의 계면활성제를 사용한다.

 

 2) 시험액의 양

  - 시험액의 양으로는 보통 900ml가 많이 이용되고 있으나, 시험조건에 따라 500, 750 또는 1000ml로 변경이 가능하다.

 

 3) 탈기

  - 특정한 경우, 시험액에 녹아있는 공기가 약물과의 화학반응에 관여하거나 기포를 형성하여 용출시험 결과에 영양을 미치기도 하므로, 시험액에 녹아있는 공기를 용출시험 시작 전에 제거하여야 한다.

  - 탈기방법으로는 감압, 가온, 교반, 가스치환 등이 방법이 있다. 

 

4) 시험액의 온도

  - 일반적으로 경구용 고형제제의 경우 시험액의 온도는 37 ± 0.5 ℃로 규정되어 있다.