제제학 - 2. 제제와 제형 설계

1. 제제 처방화

 

1.1 프리포뮬레이션(Preformulation)

: 필요한 신약 물질의 물리화학적 변수, 반응속도, 물리적 성상, 통상의 부형제들과의 혼합성 규명

 

(1) 고체상태의 성질

 ① 현미경 관찰: 입자성, 결정성 파악

 ② 결정다형(Polymorph): 화학적 구조가 같은 약물이라도 결정다형에 따라 물리화학적 성상이 다르게 나타난다. 결정성 확인에 DTA, DSC열분석법, 적외부스펙트럼측정법, 분말 X선 회절법 등이 쓰인다. 결정형에 따라 용출속도가 달라질 수 있다.

 ③ 녹는점 관찰

 

(2) 용해도

- 용해도 높이는 방법

① 녹기 쉬운 유도체인 염이나 에스테르 등 화학적 수식을 가하는 방법

② 용매의 pH를 조절

③ 공용매 추가

④ 미세화(Micronization)

⑤ 고체분산체(Solid dispersion)

⑥ 복합체화(Complexation)

- 용해도를 낮추는 경우: 용액제제의 맛을 은폐할 목적으로 맛봉우리와의 접촉을 감소, ODT, ODF 등

- 용해도 측정: 평형용해도법

 

(3) 용출: 약물입자가 시간에 따라 용해하는 속도, 생체이용률 예측에 중요한 인자이다

- 생물약제학적 분류체계(Biopharmaceutics Classification System, BCS)

	High Solubility	Low Solubility
High Permeability	Class 1	Class 2
Low Permeability	Class 3	Class 4

 in vitro-in vivo correlation을 성립하는데 사용된다. IVIVC는 경구 투여제제 약물의 in vitro 시험결과를 이용하여 약물의 in vivo 반응을 예측하는 것.

 

- Noyes Whitney 식: 약물분자가 용매에 용출되는 속도(확산속도)를 나타내며, 이에 영향을 주는 인자와의 관계를 설명한 식.

 

 Sink condition에선

 

 

- Fick's Law: 투여된 약물은 매질을 통해 이동하고 이 과정을 확산이라 한다. 확산현상은 Fick의 법칙으로 설명할 수 있다.

 

 

- 용출시험 사용 목적

① 새로운 약물의 개발

② 품질관리

③ 생물학적 동등성 입증

 

- 물질의 용출속도 측정법

① 정표면법: 일정 면적의 압착 디스크를 이용하여 고유용출속도를 측정, 단위는 mg/min/cm2

② 입자용출: 표면적에 상관없이 일정량의 용매에 현탁성 물질을 가하는 방법

 

(4) 막투과성: 약물이 흡수되기 위해선 생체막을 투과해야 한다. 투과와 관련된 성상으로 pKa, 분배계수, 용해도, 용출률이 있다.

- 인공막을 이용한 약물의 세포막 투과도 평가

 PAMPA: 수동수송 평가만 가능 

 Caco-2: 약물의 수동 및 능동수송을 통한 약물의 투과도 평가가 가능

 Everted sac: 위장관과 유사한 흡수 예측 모델

 

(5) 분배계수: 이온화되지 않은 약물이 서로 섞이지 않고 octanol-water 층에 분배되어 평형을 이룰 때의 값

 

 이온화되는 약물의 경우

 

 

(6) 해리상수와 pKa

 

(7) 약물의 안정성: 안정성 확인을 위해 먼저 의약품의 순도를 확인해야 한다. 고체상태의 안정성, 용액상태의 안정성, 예상되는 첨가제와의 안정성 등이 평가에 포함된다.

 ① 약물 분해 기전: 약물의 분해는 주로 가수분해와 산화에 의한 것이다.

- 에스테르, 아마이드, 락톤, 락탐 등 작용기는 가수분해에 민감하다. 가수분해 방지 대책은 다음과 같다.

 1) 유효성분 안정화: 착제형성, 포접복합체 형성, 계면활성제로 미셀 형성

 2) 안정화제 첨가

 3) 보관방법 개선(냉암소)

 4) 조제방법 개선(투여전 조제)

 5) 제조공정 개선

- 제제에 있어서 대부분의 산화는 자동산화의 성격을 가진다. 자동산화는 산소의 영향으로 자연적으로 일어나며 처음엔 완만하게 진행하고 이후로 자유라디칼의 연쇄로 급격하게 진행한다. 

 

 ② 약물 및 제제의 안정성과 유통기한

- 화학적 안정성: 온도, 빛, 습도에 따른 보관 조건 및 용기 선정, 유효기간 선정에 중요

- 물리적 안정성: 본래의 성상을 유지해야 함

- 미생물학적 안정성: 미생물 성장에 대한 저항성

- 치료적 안정성: 치료효과 유지

- 독성학적 안정성: 독성에 유의성 있는 변화가 없어야 함

 

 ③ 반응 속도론

	농도식	반감기
0차
1차

 

 

 

 

 

 ④ 유통기한 평가의 Q10법

- Q rule: 저장조건에서 온도가 10℃ 내려갈 때마다 약물 소실 속도는 특정 상수 Q10만큼 감소한다는 것

- 

, 대부분의 활성화 에너지 범위에서 Q10(25℃)의 값은 2~4이다.

- 아레니우스 식을 이용하면

, (R=기체상수, T=절대온도)

- 유통기한(Shelf-life, t90)

 

 

 ⑤ 제제의 안정성 향상

- 유효성분의 안정화, 안정화제 등 첨가제 첨가, 제조공정 개선, 보관방법 개선, 조제방법 개선

- 수분 차단: 고형제제화, 방수코팅, 액상에 물 대신 다른 용매 이용(glycerin, PG, alcohol)

- 산화 방지: 항산화제 첨가, 공정 중 산소 접촉 차단, 적절한 저장용기 선택, 빛 차단, 냉암소 보관, pH조절, 안정화제 첨가, 금속에 의한 산화 방지(EDTA: 에데트산나트륨)

- 항산화제

 수성제제: 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 차아인산, 비타민 C

 유성제제: 비타민 E, BHA(Butylated hydroxyanisole), BHT(Butylated hydroxytoluene), Ascorbyl palmitate, Propyl Gallate

 

 ⑥ 약물의 안정성 시험

- 가혹시험: 장기 안정성 시험에서 분해될 물질을 규명한다.

- 장기안정성 시험: 25℃±2℃/60%±5%, 12개월, 첫해에는 3개월마다, 다음 해엔 6개월마다, 그 이후로는 1년마다 실시

- 가속안정성 시험: 40℃±2℃/75%±5%, 6개월, 매 3개월마다 6개월간 실시

 

1.2 포뮬레이션

 

(1) 외관 및 미감

 ① 향미제

 ② 감미제: 백당, 사카린, 아스파탐, 사이클라메이트(안전성 문제로 사용 제한)

	백당	사카린	아스파탐
기원	사탕수수	화학합성	화학합성
감미	1	300	180~200
쓴맛	없음	강함	없음
잔류감	없음	강함, 금속성맛	없음
칼로리	4/g	0	4/g
산안정성	양호	우수	보통
열안정성	양호	우수	나쁨

*아스파탐 분해산물로 페닐알라닌 형성, 페닐케톤뇨증 환자에게 사용 제한

 

 ③ 착색제: 아닐린 색소들(과거-타르 유래, 현재-석유 유래) 

 

(2) 보존제

 ① 멸균과 보존: 점안제 및 주사제는 물리적인 방법으로 멸균하고 보관 중 무균상태 유지를 위해 보존제를 첨가한다. 시럽, 유제, 현탁제, 크림제 등의 수성제제도 미생물이 번식할 수 있는 배지로서 작용할 수 있어 보존제를 첨가해야 한다. 다만 15%의 알코올을 함유한 산성배지 또는 18%의 알코올을 함유한 염기성 배지는 미생물이 증식하지 않아 보존제를 첨가할 필요는 없다.

 

 ② 보존제의 선택

- 보존제는 미생물의 증식을 막는데 유효

- 2상 이상의 계에서는 수상 중에 적당한 농도가 되도록 가용성일 것

- 제제의 pH에서 비해리형일 것

- 자극이 없고 민감하지 않으며 무독성인 것

- 적당한 안정성을 가져 저장 기간 중 일정 이상 소실되지 않는 것

- 약물의 효능을 저해하지 않는 것

- 제제의 용기 및 뚜껑에 영향을 주지 않는 것

 

 ③ 보존제 선택 시 일반적 고려 사항

- 보존제는 제제의 pH에서 비해리형으로 존재해야 한다. 

- 보존제를 불활성 시키는 첨가제: 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 트라가칸타 등

 

 ④ 보존제의 작용기전

보존제	작용기전
Benzoic acid  Boric acid  p-hydroxybenzoates	단백질의 변성
Phenol  Chlorinated phenolic compound	세포질막의 분해와 변성작용, 효소 산화
Alcohol	막의 분해와 변성작용
4급 암모늄	막 분해
Mercurials	(-SH)기 와의 결합으로 효소 변성

 

 ⑤ 보존제의 활용

- 혈액팩, 수액제 등 대용량 투여되는 경우엔 사용되지 않는다.

- 소용량 투여되는 주사제, 점안제(클로로부탄올, 벤잘코늄염화물, 아세트산페닐수은) 등에 사용된다.

- 진균 유효: 벤조산, 벤조산나트륨염, 알코올, 질산페닐수은, 아세트산페닐수은, 페놀, 크레솔, 클로로부탄올, 벤잘코늄염화물, 메틸파라벤 등