정제의 시험

정제의 시험

1. 품질기준 및 공정규격

 - 정제는 외관 이외에도 다른 물리적인 규격과 품질기준에 적합해야 한다. 이 중에는 정제의 질량, 제제균일성 (질량편차, 함량균일성), 두께, 경도, 붕해 및 용출이 포함된다. 이러한 요소들은 제조 과정 중에 관리 (공정 중 관리, In-process control) 되어야 하며, 각 배치를 생산한 후에는 확립된 제품품질기준에 적합한지를 입증하여야 한다.

 

2. 정제의 질량 및 제제균일성시험

 - 정제의 질량은 타정기의 다이 속에 들어가는 충전물의 양에 따라 결정된다. 처음 몇 개의 정제를 예비로 타정하면서 충전물의 부피를 조정하여 원하는 질량과 함량을 충족시키는 정제를 얻을 수 있다. 정제의 제조과정 중 주기적으로 검체를 취하여 육안검사와 물리적인 자동측정을 시행한다.

 - 미국약전에는 나정 (Uncoated tablet)의 질량편차시험을 수행하여 제제균일성을 평가하는 시험법이 수재되어 있다. 대한민국약전에는 질량편차와 함량균일성시험을 위한 제제균일성시험법이 규정되어 있으며, 어느 한 가지 시험에 적합하여야 한다. 이 시험법은 각 제제 간 주성분함량의 균일한 정도를 나타내는 시험법으로 따로 규졍이 없는 한 단일제 또는 복합제에 함유된 각각의 주성분에 대하여 적용한다. 다만 현탁제, 유제 또는 겔제로 된 외용의 피부적용제제에서는 이 시험법을 적용하지 않는다.

 

 1) 질량편차시험 (CU, Content Uniformity)

 

  - 주성분의 분포가 균질하다고 가정하고 제제의 질량편차를 함량의 편차로 보고 각 제제의 질량을 측정하여 제제 중 주성분 함량의 균일성을 추정하는 시험이다. 나정과 필름코팅정은 따로 규정이 없는 한 주성분 함량이 25mg 이상이고, 동시에 제제 중 주성분의 비율이 질량비로서 25% 이상인 경우에 질량편차시험을 적용하며, 이 조건을 만족하지 않는 경우는 함량균일성시험을 한다.

 

  - 다만, 주성분을 함유하지 않은 코팅층을 제외하고 계산하며, 주성분이 2개 이상일 떄는 각각의 성분에 대하여 계산한다. 나정의 질량편차시험방법은 검체 10개를 가지고 개개의 질량을 정밀하게 달아 정량법에 따라 구한 평균함량으로부터 계산하며, 각 검체의 함량 추정값을 구하여 표시량에 대한 %로 나타내고 판정값을 계산한다. 따로 규정할 때를 제외하면, 그 값이 15%를 초과하지 않을 때 적합하다. 만약 15% 초과할 때는 다시 검체 20개를 가지고 같은 방법으로 시험하여 판정값을 계산하고 대한민국약전의 판정기준에 다라 판정하도록 규정되어 있다.

 

 - 또, 주성분의 함량기준이 표시량에 대한 허용편차 10%를 벗어나는 제제 중 해당 성분은 별도로 시험하여 판정한다. 정제는 그 제제 20개를 가지고 평균 질량을 계산할 때, 그 갑소가 그 질량과의 편차가 제시한 값을 초과하는 것이 있어도 2개 이하이고, 2배를 넘는 것이 없을 때 적합하다. 

 

- HPLC를 통하여 함량시험이 완료되었을때 진행한다.

 

          10정의 무게파악를 각각 파악, 무게의 평균값 (A)

 

          함량(%) = 1정 무게 x 함량시험에서 나온 값 / A (무게 평균값)

 

          10개의 함량값을 확인할 수 있으며, 평균 (X), 편차 (s)

 

          판정값 계산

          98.5% ≤ X ≤ 101.5%일 경우, 판정값 = 2.4 x S

          X < 98.5% 일 경우, 판정값 = 98.5 - X + (2.4 x S)

          X .> 101.5% 일 경우, 판정값 = X - 101.5 + (2.4 x S)

 

          판정값이 15.0을 넘어갈 경우 부적합, 정제가 균일하지 못하다고 판단

          (10정이 아니라 20정인 경우, 고유값을 2.0으로 변경)

 

 2) 함량균일성시험 (MV, Mass Validation)

 

  - 함량균일성시험은 제제 각각의 주성분의 함량을 측정하여 각 성분의 함량이 허용범위 내에 있는가를 확인하는 시험으로 대한민국약전 제제균일성시험 중 질량편차시험 조건을 만족하지 않는 제제는 함량균일성시험을 하도록 규정되어 있다. 보통 주성분 함량이 25mg 미만이거나 주성분 농도가 25% 미만인 나정과 필름코팅정 그리고 당의정 등 그 외 제제의 함량균일성시험이 적용된다. 검체 10개에 대하여 각 제제 중의 주성분 함량을 적절한 방법으로 측정하여 판정값을 계산하고 따로 규정할 때는 제외하면, 그 값이 15%를 넘지 않을 때 적합한 방법으로 시험하여 판정값을 계산하고 대한민국약전의 판정기준에 따라 판정하도록 규정되어 있다.

 

  - 따로 규정이 없는 한 단일제 또는 복합제에 함유된 개개의 주성분에 대하여 적용한다.

함량시험을 하여 적합하다고 판단되었을 때 진행

 

  - 정제 10정을 파우더화 하지 않고 그대로 용해하여 '질량편차시험'과 같이 진행 (서방정의 경우 전처리 과정이 필요)

 

          10정의 무게파악를 각각 파악, 무게의 평균값 (A)

 

          함량(%) = 1정 무게 x 함량시험에서 나온 값 / A (무게 평균값)

 

          10개의 함량값을 확인할 수 있으며, 평균 (X), 편차 (s)

 

          판정값 계산

          98.5% ≤ X ≤ 101.5%일 경우, 판정값 = 2.4 x S

          X < 98.5% 일 경우, 판정값 = 98.5 - X + (2.4 x S)

          X .> 101.5% 일 경우, 판정값 = X - 101.5 + (2.4 x S)

 

          판정값이 15.0을 넘어갈 경우 부적합, 정제가 균일하지 못하다고 판단

 

          (10정이 아니라 20정인 경우, 고유값을 2.0으로 변경)

 

3. 정제의 두께

 - 정제의 두께는 다이의 직경, 다이에 도입된 충전물의 부피, 충전물의 압축특성 및 압축압력에 의하여 결정된다. 일정한 두께를 갖는 정제를 생산하기 위하여 충전물, 다이, 그리고 압축력에 영향을 미치는 요소들을 동이하게 유지하여야한다. 압력의 크기는 정제의 두께는 물론 경도에 큰 영향을 미치며, 경도는 붕해와 용출에 큰 영향을 미치므로 매우 중요한 평가 기준으로 작용한다. 정제의 두께는 압력보다는 주로 다이의 크기 및 충전물 용적의 영향을 받으며, 정제의 경도는 주로 압력에 의하여 조절된다. 따라서 두께와 경도가 균일한 정제를 제조하기 위해서는 같은 양의 충전물을 다이에 도입하고, 특히 압축력을 동일하게 조절하는 것이 매우 중요하다.

 

 4. 정제의 경도 및 마손도

 - 타정기는 보통 적게는 1,300kg에서 많게는 18,000kg 정도의 압력을 낼 수 있다. 정제의 경도는 과립 공정의 특성과 관계가 있으며, 일반적으로 압축압력이 높을수록 경도도 높아진다. 트로키정이나 박칼정과 같이 서서 녹도록 제조한 정제는 의도적으로 경도를 높이며, 신속한 약물 방출이 요구되는 정제는 경도를 낮게 제조한다. 일반적으로 정제는 포장 및 수송 등 일상적인 취급 과정에서는 파손되지 않을 정도의 충분한 경도를 가져야 하지만, 동시에 복용 후에는 적절하게 붕해하여 용해되기 쉬우며, 필요에 따라서는 손을 사용하여 절반으로 자를 수 있을 정도의 경도를 가져야 한다.

 

 - 정제의 경도는 정제를 파괴하는데 필요한 힘으로 kg, pound(lb) 등의 단위로 나타낸다. 공업적으로는 정제의 정도가 최소 약 4kg의 힘일 때 만족한 것으로 생각되고 있다. 정도를 측정하기 위하여 간단한 Monsanto식 경도측정기를 사용하거나 자동화된 경도측정기를 사용할 수 있다.

 

 - 또한 질량, 경도, 두계 및 직경 등을 자동으로 측정할 수 있는 다기능 시스템을 이용하여 한번에 검체를 20개까지 시험할 수 있다. 정제의 내구성 (Durability) 을 측정하기 위하여 마손도 시험기 (Frialbilator) 를 사용한다. 마손도 시험장치로 정제의 무게를 측정한 후 아크릴제 드럼에 넣고 회전시킨다. 이 시험법은 정제를 드럼 안에서 회전시키고 낙하시켜 정제의 마손도 (Frialbility)를 측정하거나 부스러지는 경향 (Crumbling)을 측정한다.

 

 - 정제를 특정한 숫자만큼 회전시킨 후 무게를 달고 감소된 질량을 특정한 숫자만큼 회전시킨 후 무게를 달고 감소된 질량을 측정하여 마손도를 계산한다. 회전시간에 따른 마손도의 함수를 구해 정제의 경도를 평가할 수 있으며, 일반적으로 대부분의 정제는 질량의 1% 이상이 마손되지 않아야 기준에 적합한 것으로 평가된다. 마손된 양 (정제의 시험 전과 시험 후 무게의 차이)을 주어진 시간으로 나누면 마손속도가 된다. 질량 손실에 대한 저항성은 정제를 취급하거나 포장하고 운반하는 과정에서 파손되지 않는다는 것을 나타내는 지표로 사용된다.

 

5. 붕해시험

 

 - 위장관 내에서 정제 중의 주성분이 충분히 흡수되기 위해서는 먼저 정제가 붕해되어 주성분을 소화관액 중에 방출시킨 후 주성분이 용해되어야 한다. 정제의 붕해는 위장관 내에서 흡수되지 않고, 국소작용을 나타내는 약물 (제산제, 지사제 등) 에서도 중요하다. 이 경우에 정제가 붕해되면서 표면적이 크게 증가된 약물 입자가 위장관 내에서 국소적인 효과를 별한하게 된다. 붕해시험법은 정제, 캡슐제, 과립제, 환제, 좌제가 시험액 중에서 정해진 조건에서 규정시간 안에 붕해하는가를 확인하는 시험법으로, 제제 중의 유효성분이 완전히 용해하는가를 확인하는 것은 아니다. 대한민국약전에 수재된 모든 정제를 용출시험이 적용되는 제제를 제외하고는 시험장치에서 수행되는 붕해시험에 적합해야 한다.

 

6. 용출시험

 

 - 용출시험법은 고형제제에 대하여 용출시험규격에 적합하다는 것을 판정하기 위하여 시험하는 것이며, 동시에 현저한 생물한적비동등성의 방지를 목적으로 한다. 용출시험은 고형제제 중에 함유되어 있는 약물의 시간에 따른 용해 또는 녹는 양을 객관적으로 평가할 수 있다. 특히 약물의 흡수 및 생체이용률은 약물의 용해상태에 의존하므로 용출 거동은 매우 중요하다.

 

 - 고형제제의 in vitro 용출시험은 다음과 같은 이유 때문에 중요하다.

 1) 용출시험은 제제화 처방 및 제품개발의 지침이 되어 제품을 최적화시킬수 있다. 제품개발의 초기 단계에서 용출시험을 통하여 제제화 처방 및 생체이용률 사이의 상관관계를 규명할 수 있다.

 2) 용출시험을 전체 품질보증프로그램의 한 요소로 활용하여 제조과정을 점검할 수 있다. 초기 제품개발에서부터 용출과 품질기준에 영향을 줄 수 있는 원료와 공정의 변동인자를 제어할 수 있다.

 3) 용출시험 결과의 일관성은 배치 간의 생물학적동등성을 보장한다.

 4) 용출시험은 미국의 FDA를 포함한 다른 나라의 규제당국에 등록된 제품에 대해서 시판승인을 얻기 위한 요건이다.

 

 - 용출시험의 목적은 제품의 생체이용률을 합리적으로 예측하거나 생체이용률과의 상관성을 제시하는 데에 있다. in vivo-in vitro 상관관계를 과학적으로 예측하기 위하여 약무르이 용해도와 장관 투과도에 따라 약물을 4가지 군으로 분류할 수 있다.