정제의 제조
정제의 제조
1. 압축타정을 위해 분말/결정이 갖추어야 할 성질
1) 자유흐름성 (Free-flowing)
- 정제의 무게는 die를 채우는 물질의 부피에 의해 결정된다. 자유흐름이 균일한 충진과 연속적인 이동을 위해 중요하다.
2) 응집성 (cohesiveness)
- 정제가 부서지지 않기 위해서 응집성이 중요하다.
3) 윤활기능 (lubrication)
- 펀치가 다이 안에서 자윫게 움직여야 하며, 정제가 쉽게 펀치 표면에서 분리되어야 한다.
2. 타정기
- 단발식과 회전식으로 분류되며, 특수타정기 (타층정, 유핵정 등)이 있다.
3. 압축정의 제조
- 정제는 약물과 다양한 첨가제를 혼합하여 일정 크기의 과립을 제조한 후 타정하여 제조한다. 특히 사용하는 첨가제의 종류와 양의 선정은 최적 정제의 제조 및 약물의 생체이용률의 큰 영향을 미치므로 매우 신중하게 선정하여야 한다. 타정시 고속 생산이 간으하려면 분말 혼합물이 타정기의 호퍼로부터 다이 속으로 잘 흘러들어가는 것이 매우 중요하다. 분체의 과립화는 이러하나 유동성을 제공하고 원료 물질의 밀도를 증가시키며 타정 중 분말의 압축성을 향상시킨다.
1) 직접압축제정법 (직접분말압축법, 직접다정법, Direct compression)
- 직타법은 과립화 과정이 생략되므로 시간적 및 경제적 장점을 갖고 있고, 현재 다양한 직타용 첨가제가 개발되어 직접타정법의 활용은 점차 증가하고 있다. 이러한 첨가제는 유동성과 압축성을 동시에 가지는 물질이어야하며, 이러한 물질로는 부형제로서 분무건조한 유당, 미세 결정성 유당수화물 (Alpha-monohydrate lactose의 미세결정), 백당-전화당-옥수수전분 (Sucrose-Invert의 미세결정) 혼합물 (NuTab, Ingredient Technology 사), 미결정 셀룰로오스, 결정성 말토오스 및 인산칼슘 등이 있으며, 붕해제로서 직접압축용전분 (Direct-com-pression starch)(Starch 1500), 카르복시메틸전분나트륨 (Sodium carboxymethyl starch), 가교화 카르복시메틸셀룰로오스 섬유질 (Cross-linked polyvinylpyrrolidone), 그리고 활택제로 스테아르산마그네슘과 탤크, 유동화제로서 연무질 이산화규소 (Fumed silicon dioxide) 등을 들 수 있다.
- 특히 주성분이 정제의 25% 이하일 경우 부형제 (특히, Dicalcium phosphate dehydrate, Tricalcium phosphate, 황산칼슘, 미결정셀룰로오스 등)를 사용하여 직접타정법으로 타정하는 방법들이 개발되고 있다. 또한, 직접타정법의 개량법으로서 세미직접분말압축법이 있다. 이 방법은 미리 과립화 한 주성분을 혼합해서 제정하는 방법으로 질량편차가 적고, 용출성도 양호한 정제를 만드는 것이 가능하며, 주성분의 물성을 그다지 고려할 필요가 없는 유용한 제정법이다.
2) 간접타정법 (과립압축법)
① 습식과립법 (Wet granulation)
- 습식과립법은 정제의 제조에 많이 사용되며, 그 단계는 a) 원료성분의 칭량 및 혼합, b) 연합, c) 조립, d) 과립의 건조, e) 정립, f) 활택제 첨가 및 혼합, g) 압축성형으로 구분할 수 있다.
a) 원료성분의 칭량 및 혼합
- 규정량의 주성분, 부형제 및 붕해제 등의 첨가제를 칭량하여 긱적인 분말혼합기로 균질할 때까지 혼합한다.
b) 연합 (습괴의 제조)
- 결합제 용액은 분말입자들의 부착을 돕기 위해 분체 혼합물에 가한다. 밀가루 반죽과 같은 습괴가 형성되면 과립의 제조에 사용한다. 좋은 결합제를 사용하면 적절한 정제경도가 얻어지고 정제로부터 약물의 방출을 방해하지 않는다.
- 약물이 결합체 수용액에 의해 좋지 않은 영향을 받을 경우 비수성용액이나 건식 결합제를 사용한다. 결합제는 과립들 간에 부착을 도와주고 압축 후 저엦의 상태를 유지해준다. 그러나 분체가 너무 적셔지거나 덜 적셔지지 않도록 주의해야한다. 결합제의 양이 너무 과다하면 너무 단단한 과립이 얻어져 적절한 정제가 형성되지않고, 부족하면 너무 연하여 부스러지기 쉽다. 필요에 따라 착색제나 방향제를 결합제 용액에 첨가하여 부가적인 특성을 갖는 과립을 만들 수 있다.
c) 조립
- 과립을 만들기 위해 체 (보통 6호 또는 8호)를 통하여 압출시킨다. 이 작업은 손으로 할 수도 있고, 작은 구멍들을 통한 압축에 의해 과립을 만드는 특수한 장치를 사용할 수 있다.
d) 과립의 건조
- 제조된 과립을 깊이가 얕은 트레이에 큰 종이를 깔고 그 위에 고르게 펴서 건조한다. 과립은 시간, 온도 및 습도를 항시 기록하는 온도조절 항온건조기에서 건조한다.
e) 정립
- 건조 후 과립제조에 사용하였던 것보다 작은 호수의 체를 통하여 과립을 통과시킨다. 타정시 압축에 의하여 과립의 크기가 줄어드는 정도는 사용하는 펀치의 크기에 달려 있다. 일반적으로 정제를 작게 만들려면 과립의 크기를 작게 한다. 이러한 목적으로 보통 12~20호의 체를 사용한다. 타정시 다이 내부 공간에 자윫게 유동하는 과립이 완전하고 신속하게 충전될 수 있도록 균질한 크기의 과립을 얻기 위한 정립이 필요하다. 과립이 너무 커서 공간이나 공기층이 생기면 불균일한 정제가 얻어진다.
f) 활택제 첨가 및 혼합
- 정립한 다음 건조한 활택제를 넓게 펼친 과립 위에 고르게 산포한다. 활택제는 호퍼 내의 과립이 다이 공간으로 쉽게 흘러 들어가게 한다. 압축 중에는 정제 구성 성분이 펀치와 다이에 부착되는 것을 방지한다. 정제가 타정기에서 배출되는 동안에는 정제와 다이 기벽 사이의 마찰을 감소시킨다. 최종적으로는 정제에 광택을 줄일 수 있다.
- 흔히 사용되는 활택제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산(Stearic acid), 푸마르산스테아릴나트륨( Sodium stearyl fumarate) 등이 있으며, 스테아르산나트륨이 가장 자주 사용된다. 사용하는 활택제의 양은 작업자에 따라 다르지만 보통 과립 무게의 약 0.1~5% 범위이다.
② 유동층 조립법
- 유동층조립기 (Fluide-bed granulator)라고 하는 하나의 장치를 사용하여 연속적인 유동화공정 (Fluid-bed process)으로 전체의 조립공정을 완결하게 되었다.
- 유동층 조립기는 첫째, 주성분, 부형ㅈ, 붕해제를 유동화 공기층에 미리 혼합한다. 둘째, 아라비아고무, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 포비돈의 수용액과 같은 결합제 용액을 유동화 분체층에 분무하여 혼합물을 조립한다. 끝으로, 조립물이 원하는 정도의 습기를 함유할 때까지 건조한다.
③ 건식조립법 (Dry granulation)
- 건식조립법은 분말혼합물을 압축하여 큰 조각을 만들고 이것을 다시 파쇄하거나 조립하여 과립을 제조한다. 이 방법을 사용하기 위해서는 주성분이나 부형제가 응집성이 있어야 한다. 이 방법은 원료의약품이 수분에 의해서, 또는 과립 건조에 필요한 고온에서 분해되기 쉬워 습식과립법이 사용될 수 없는 경우 적용될 수 있다.
a) 강타법 (Slugging)
- 각 성분들을 칭량하여 혼합한 다음 분말 혼합물을 강타하거나 압축하여 직경 약 2.5cm의 넓고 납작한 정제나 펠렛으로 만든다. 이들을 손이나 분쇄기로 파쇄하고 필요한 호수의 체를 통과시켜 정립한다. 활택제를 첨가하고 압축하여 정제를 제조한다. 수분에 노출시 분해되기 쉬운 아스피린 등을 강타법에 의하여 정제로 제조할 수 있다.
b) 롤러압축법 (Roller compaction)
- 분말압축기는 롤러 사이에 가한 분말혼합물을 1~6ton의 압력으로 눌러 분말혼합물의 밀도를 증가시킬 수 있다. 압축물을 분쇄하고 입자를 정립하여 활택제를 가한 후 일반적인 방법으로 압축하여 정제를 제조할 수 있다. 일반적으로 롤러 압축법이 강타법보다 자주 사양된다. 롤러 압축법에는 결합제로 메틸셀룰로오스 또는 히드록시메틸셀룰로오스(6~12%)를 사용하여 경도가 좋고 마손도가 낮은 정제를 성형할 수 있다.
3) 정제의 제분 (Tablet dedusting)
- 타정 후 정제에 부착된 미량의 먼지나 여분의 분말을 제거하기 위해 정제를 타정기에서 바로 분진제거기로 이동시켜 분진을 제거한다. 별도로 타정과정 중 금속성이물의 혼입 여부를 검출하기도 한다.